Stuart Little est une petite souris avec de gros soucis : il vient d'être adopté par une famille humaine, les Little, mais son nouveau frère, George, ne l'accepte pas. Stuart, décidé à gagner sa confiance, a presque réussi son pari quand réapparaissent ses vrais parents. Et comme si cela ne suffisait pas, il doit aussi remporter une course de bateaux et échapper à des chats mécontents. Il est peut-être petit, mais de grandes choses lui arrivent...